Revista Super Saudável - out/dez 2021
Por Adenilde Bringel *

Nos últimos 20 anos, cientistas descobriram que este órgão, até então considerado estéril, tem uma população bacteriana instalada desde o nascimento.

Os primeiros estudos sobre o microbioma humano abordaram a microbiota intestinal, composta de mais de 100 trilhões de células microbianas que, comprovadamente, contribuem para a fisiologia, o metabolismo, a nutrição e as funções imunes dos seres humanos. Evidências crescentes também têm demonstrado que as interações complexas entre a microbiota intestinal e o sistema imune geram repercussões em diferentes órgãos e tecidos, como cérebro, fígado e pulmão.

Por isso, a disbiose da microbiota intestinal vinha sendo associada à patogênese e progressão de doenças pulmonares crônicas, como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), fibrose cística e fibrose pulmonar idiopática, através do eixo intestino-pulmão.

O que não se sabia até o início do século 21, entretanto, é que
os pulmões também abrigam uma microbiota própria,
que pode estar envolvida nas situações de saúde e de doença.

Com as novas técnicas de cultura de identificação molecular de DNA bacteriano e os avanços nas múltiplas técnicas ômicas, caiu por terra o consenso científico de que, em condições de saúde, os pulmões eram órgãos assépticos e livres de bactérias.

A partir desse conhecimento, estudos passaram a comprovar que os pulmões são colonizados por diferentes comunidades microbianas que se instalam pouco após o nascimento, sofrem influência do meio e, assim como ocorre com a microbiota intestinal, podem interferir com a imunidade local, alterando células apresentadoras de antígenos, macrófagos e toda uma resposta a doenças.

A caracterização do microbioma pulmonar poderá fornecer informações importantes sobre as principais doenças crônicas e autoimunes que atingem o pulmão, assim como a doença respiratória do recém-nascido.

O trato respiratório superior é colonizado por grande número de bactérias
anaeróbicas e por um número 10 vezes maior de microrganismos aeróbicos.

Em pulmões saudáveis, os filos bacterianos mais frequentes são Bacteroidetes, Firmicutes e Proteobacteria, e os gêneros dominantes incluem Prevotella, Vellonella, Pseudomonas, Fusobacteria e Streptococcus.

A comunidade microbiana pulmonar é encontrada no trato respiratório inferior,
principalmente na camada mucosa e nas superfícies epiteliais.

Estudos experimentais observaram baixa densidade microbiana pulmonar, por não ser um órgão que facilite a replicação desses microrganismos – ao contrário do intestino, onde a carga bacteriana é muito elevada por ser um local de muitos nutrientes.

“Cada local, até mesmo áreas diferentes do trato gastrointestinal, tem seu próprio nicho microbiano distinto. O mesmo se aplica às vias aéreas superiores e inferiores”, ensina o professor doutor Leopoldo N. Segal, diretor do NYU LangoneTranslational Lung Biology Laboratory, da Divisão Pulmonar e de Cuidados Críticos em Medicina da Escola de Medicinada New York University.

O Programa de Microbioma Pulmonar da NYU visa dissecar o mecanismo
molecular específico da interação microbiana com o hospedeiro
para a busca de novos alvos terapêuticos.

O pesquisador ressalta que, atualmente, há um entendimento muito melhor sobre a dinâmica dos microrganismos que atingem as vias aéreas inferior, e como afetam o tônus imunológico do hospedeiro, influenciando a patogênese das doenças.

“Na saúde, os pulmões são frequentemente visitados por várias bactérias que aspiramos ou inalamos. Essas visitas esporádicas podem, na verdade, ser importantes para manter e ‘preparar’ o sistema imunológico nas vias aéreas inferiores e fazer parte de um fenômeno fisiológico”, detalha Leopoldo.

Em estados de doença, diferentes assinaturas disbióticas já foram identificadas e isso pode representar o resultado de eventos de aspiração mais frequentes, observados em várias enfermidades pulmonares.

As descobertas do grupo do professor Leopoldo N. Segal revelam que essas assinaturas disbióticas do microbioma pulmonar, caracterizadas pelo enriquecimento com microrganismos comumente encontrados nas vias aéreas superiores, podem promover inflamação exagerada nos pulmões e contribuir para o desenvolvimento, ou a progressão de diferentes doenças inflamatórias.

O médico pneumologista aposentado da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Hisbello da Silva Campos – autor dos artigos de revisão ‘Papel do microbioma na resposta imune e na "Asma e DPOC: está na hora de mudar conceitos e o foco do tratamento" –, afirma que há evidências crescentes demonstrando as interações complexas entre o microbioma humano e o sistema imune, com repercussões em diferentes órgãos e tecidos.

“Independentemente da disbiose na microbiota intestinal, que está comprovadamente associada à patogênese e progressão de doenças pulmonares crônicas, diversos fatores podem causar desequilíbrios na microbiota pulmonar, como injúrias anatômicas, efeitos patológicos, mudanças fisiológicas e, principalmente, distúrbios no sistema imune”, acentua Hisbello.

Também há indícios de que o eixo intestino-pulmão seja bidirecional, demonstrando a complexidade das interações entre as diferentes microbiotas, uma vez que alguns estudos demonstraram que a inflamação pulmonar pode afetar a microbiota intestinal e causar doenças.

Ao provocar infecções respiratórias pelo Influenza, por exemplo, pesquisadores mostraram lesões imunes tanto na mucosa respiratória como na intestinal, sem que o vírus estivesse presente no trato gastrointestinal.

Outro experimento indicando o duplo sentido do eixo intestino-pulmão constatou que a resposta alérgica pulmonar pode afetar a composição da microbiota intestinal e vice-versa, com a mudança na microbiota intestinal mantendo a inflamação pulmonar.

“Sabe-se que disbioses intestinais estão associadas a doenças pulmonares, como alergia, asma, DPOC, fibrose cística e até câncer de pulmão, e que alterações da microbiota intestinal e de seus metabólitos estão associadas a alterações na resposta imune, inflamação e ao desenvolvimento de doenças pulmonares. Entretanto, não está claro se a disbiose intestinal é a causa ou consequência da desregulação imune e do início ou da progressão da doença pulmonar”, acentua o dr. Hisbello.

PAPEL EXATO DEVERÁ SER DESVENDADO

Um dos autores do artigo ‘Microbioma pulmonar: desafios de um novo paradigma’, o médico pneumologista André Nathan Costa, da Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo(InCor-FMUSP), lembra que é altamente provável que o microbioma e suas modificações tenham influência direta na história natural de doenças respiratórias, da mesma forma que ocorre uma modificação na microbiota pulmonar com o uso de antibióticos para tratamento de doenças infecciosas do trato respiratório.

“A teoria do influxo e do efluxo sugere que o pulmão fica constantemente recebendo e expelindo microrganismos. Além disso, o pulmão microaspira inclusive conteúdo do trato gastrointestinal durante o sono e inala microrganismos de passagem que, ao adentrarem a microbiota pulmonar, permanecem em harmonia com as bactérias residentes”, ressalta André.

Os estudos apontam que a microbiota pode interferir nos estados de saúde e doença pulmonar, no entanto, é preciso definir seu exato papel no tratamento e no controle das diferentes doenças, e o que fazer para retomar a homeostase desse ambiente e deixar o pulmão mais próximo da fisiologia normal.

Esse conhecimento poderá impactar nas enfermidades respiratórias daqui para frente, quando o papel da microbiota pulmonar estiver mais claro.

“Ainda temos de entender o que são fenômenos e epifenômenos, definindo o conceito de causa e efeito e o que está acontecendo concomitantemente. De qualquer forma, cada indivíduo tem uma microbiota pulmonar própria, como se fosse uma impressão digital, como ocorre com a microbiota intestinal”, reforça André.

EVIDÊNCIAS APONTAM INTERFERÊNCIA NAS ENFERMIDADES PULMONARES

A microbiota intestinal está envolvida em muitos processos biológicos básicos, como regulação do desenvolvimento epitelial, modulação do fenótipo metabólico e estimulação da imunidade inata.

Genes, estilo de vida, tipos de alimentos, consumo de fármacos e antibióticos têm impacto sobre a microbiota, afetando a saúde através da modificação de sistemas fisiológicos como o desenvolvimento do sistema imune, a regulação metabólica e endocrínica, a função cerebral e a modificação epigenética do genoma.

Na asma, o papel da microbiota intestinal vem sendo estudado desde o surgimento de evidências de que o padrão de maturação do microbioma afeta o risco em crianças.

Embora o mecanismo pelo qual a microbiota intestinal influencia o início ou a progressão da asma ainda seja desconhecido, aparentemente, o ambiente intestinal tem papel importante na coordenação da imunidade inata e adaptativa envolvida na gênese da doença.

Segundo o médico Hisbello da Silva Campos, em qualquer microbiota, rearranjos qualitativos ou quantitativos podem ocorrer modulados por diferentes fatores, incluindo genéticos, alimentares, uso de fármacos e estilo de vida.

Não se pode esquecer, ainda, que o eixo intestino-pulmão é uma via de mão dupla, na qual a microbiota intestinal pode modular a microbiota pulmonar e vice-versa.

Os estudos vêm demonstrando associação entre determinadas disbioses intestinais envolvendo não apenas bactérias, mas também vírus, fungos e arqueas (organismos procariontes que se diferenciam das bactérias principalmente pelo fato de suas paredes celulares não apresentarem peptidio-glicanas), fenótipos e endo tipos da asma.

“Esperamos que, futuramente, consiga-se definir em qual momento durante o início da vida as mudanças na microbiota intestinal e/ou pulmonar estão conectadas ao desenvolvimento ou à prevenção da doença. Desta forma, será possível que, no futuro, o diagnóstico e tratamento de asmáticos incluam análises da composição e atividade metabólica do microbioma individual”, acentua Hisbello.

 Já está demonstrado que indivíduos com asma brônquica ou DPOC,
por exemplo, apresentam determinada característica do microbioma pulmonar.

O mesmo ocorre com as demais doenças respiratórias e todas as enfermidades crônicas não transmissíveis para além do pulmão. Porque o microbioma regula, direta ou indiretamente, o sistema imunológico, e vai contribuir para o adoecimento, a piora ou a perpetuação desses quadros.

Também existem evidências de que a alteração no microbioma pode servir como gatilho para o aparecimento de doenças geneticamente determinadas ou contribuir para a piora de algum quadro preexistente.

“Como o microbioma intestinal exerce um importante papel na regulação do sistema imunológico, nas doenças autoimunes – algumas que afetam o pulmão –, na obesidade e nas doenças crônicas e degenerativas, entendemos que, por analogia, a disbiose do microbioma respiratório também deve exercer algum papel importante como iniciador ou fator que perpetua esse processo”, enfatiza a pneumologista da Comissão Científica de Infecções Respiratórias da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT), Rosemeri Maurici da Silva, professora doutora de Medicina e do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC).

COMPORTAMENTO E MICROBIOMA

Atitudes não saudáveis interferem no microbioma desde a gestação, e até mesmo a doença do refluxo gastroesofágico e a doença periodontal, podem alterar o microbioma respiratório, por causa das microaspirações, e causar disbiose.

“Mulheres grávidas que fumam e não se alimentam adequadamente vão ter uma criança com repercussão ao nascer. A antibioticoterapia frequente na gestação, por infecções de repetição, também aumenta a chance dessas crianças terem asma na adolescência e na vida adulta, por causa dessa alteração do microbioma pulmonar”, alerta a pneumologista Rosemeri Maurici da Silva.

Crianças tratadas com muito antibiótico também podem ter um grande prejuízo nas microbiotas intestinal e pulmonar, porque o uso indiscriminado seleciona determinados gêneros e espécies bacterianos em detrimento de outros, diminuindo a diversidade, mudando a conformação do ambiente microbiano e levando à disbiose.

“Quanto maior o espectro do antimicrobiano, pior será, pois também faz pressão de seleção germe-resistente levando a uma resistência bacteriana. Dentro do pulmão existem microrganismos em equilíbrio que competem por insumos, alimentos e sobrevivência naquele local. Ao eliminar parte dessas bactérias com um ciclo de antimicrobiano, estimula-se a proliferação de algum microrganismo que pode até se tornar patogênico”, alerta a médica.

O uso indiscriminado desses medicamentos pode potencializar o aparecimento de efeitos adversos e provocar disbiose em todos os sítios microbianos, inclusive no pulmão, com possibilidade de desenvolvimento de doenças na adolescência e em idades mais avançadas.

O EIXO INTESTINO-FÍGADO-PULMÃO NA GÊNESE DA DPOC E NAS ENFERMIDADES PULMONARES E DO CÂNCER

Há evidências apontando para um papel importante do eixo intestino-fígado-pulmão na gênese da doença pulmonar obstrutiva crônica e do câncer de pulmão.

O fígado é um órgão importante na orquestração da imunidade inata e participa ativamente das respostas imunes inatas em órgãos distantes, incluindo pulmão e intestino, através da geração de citocinas inflamatórias e mediadores.

Por exemplo, a proteína C reativa (PCR) e a interleucina-6 (IL-6) contribuem diretamente para a morbidade e mortalidade por DPOC.

“Possivelmente, fatores dietéticos estejam envolvidos na ligação intestino-fígado-pulmão. Sabe-se que dietas ricas em fibras estão associadas a um menor risco de DPOC e à melhor função pulmonar. O mecanismo envolvido no efeito protetor pode estar associado à modulação do sistema imune inato e da inflamação sistêmica, integridade epitelial e estimulação de bactérias benéficas para gerar pequenas cadeias de ácidos graxos”, detalha o dr. Hisbello.

Em fumantes, a função pulmonar melhora com a ingesta elevada de fibras,
dando suporte ao papel importante do eixo intestino-fígado-pulmão na DPOC.
O mesmo ocorre nas infecções respiratórias bacterianas
(inclusive tuberculose), virais e fúngicas.

“Na fibrose cística, doença genética que compromete os pulmões e o sistema digestivo, há evidências crescentes de que exista uma ligação entre a microbiota intestinal e a progressão da doença pulmonar”, relata o médico.

Neste caso, observa-se também uma redução importante na quantidade e diversidade das bactérias intestinais que, em conjunto com as diferenças marcantes nos metabólitos da microbiota, pode estar relacionada à inflamação intestinal observada nos portadores dessa enfermidade.

No câncer de pulmão, o valor da microbiota intestinal vem sendo investigado e estudos indicam que a composição bacteriana do pulmão sofre mudanças drásticas na neoplasia.

Por exemplo, elevações nos níveis de Enterococcus sp. e reduções de Bifidobacterium sp. e Actinobacteria sp. têm sido associadas ao câncer de pulmão.

Em outros estudos, níveis reduzidos de Dialister, Enterobacter, Escherichia/Shigella, Faecalibacterium e Kluyvera, e níveis elevados de Veillonella, Bacteroides e Fusobacterium foram associados ao câncer pulmonar.

Além disso, o comprometimento da função normal da microbiota intestinal impacta na progressão do câncer de pulmão, e modificações da microbiota pulmonar podem ser parte da etiologia de tumores pulmonares e, assim, influenciar sua progressão e resposta à terapia.

O pesquisador Leopoldo N. Segal acrescenta que há evidências de que o aumento da inflamação e a diminuição da vigilância imunológica podem desempenhar um papel na progressão da neoplasia pulmonar.

“Nossas investigações estão mostrando que o microbioma das vias aéreas inferiores pode estar desempenhando um papel no aumento da inflamação e na diminuição da vigilância imunológica observada na neoplasia”, acentua Leopoldo.

Outros cientistas que investigam o microbioma intestinal em pacientes com câncer estão vendo que microrganismos no intestino podem afetar a forma como respondem à imunoterapia.

Assim, tem ficado cada vez mais claro que microrganismos que habitam o corpo podem determinar o tônus imunológico de maneiras diferentes. Dissecar esses aspectos moleculares será a chave para desenvolver novas terapias direcionadas ao câncer. 

COLONIZAÇÃO DO MICROBIOMA DEPENDE DE DIFERENTES FATORES

Assim como ocorre com a microbiota intestinal, a microbiota pulmonar é formada desde o nascimento e sofre interferência de gestação, tipo de parto e amamentação.

No entanto, em duas semanas essa microbiota passa por uma mudança do tipo de bactérias, juntamente com mudanças no sistema imunológico do pulmão do bebê.

Neste período, a carga bacteriana no pulmão é alterada de Gamma proteobacteria (filo Proteobacteria) e filo Firmicutespara Bacteroidetes, com aumento da carga bacteriana.

Com isso, o sistema imunológico também se altera no pulmão.

A pesquisadora Caroline Marcantonio Ferreira, chefe do grupo de pesquisas sobre Microbiota e Inflamação Alérgica do Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), explica que, ao nascer, todo bebê tem perfil imunológico de células T helper-2 (Th2) – mecanismo patogenético da asma alérgica.

“Os cientistas que estudam esse fenômeno acreditam que a exposição aos microrganismos é que vai regulando e diminuindo esse perfil Th2, aumentando o perfil Th1 e fazendo um balanço entre eles. Quem perde essa homeostase e continua muitoTh2 pode vir a ser alérgico ou asmático na infância e na vida adulta”, detalha Caroline.

Com esse balanço, é como se os microrganismos do pulmão mostrassem para as células imunológicas presentes no órgão que devem tolerar algumas interferências e não podem lutar de maneira muito forte e inflamar exacerbadamente contra tudo.

A professora conta que, antes do conhecimento sobre a microbiota pulmonar, os cientistas acreditavam que apenas as bactérias que colonizam o intestino favoreciam essa homeostase.

“O intestino é um órgão imunológico imenso e essas células imunológicas estão em contato com os produtos desses microrganismos e são reguladas por eles. Essas células imunológicas ganham a circulação e chegam ao pulmão. Além disso, bactérias intestinais produzem ácidos graxos de cadeia curta no intestino através da fermentação de fibras, que também caem na circulação e podem chegar ao pulmão. Assim, o intestino também regula o pulmão, assim como o cérebro e outros órgãos”, ensina Caroline.

Embora o foco da professora Caroline seja investigar o papel da microbiota intestinal no desenvolvimento da asma, seu grupo está iniciando projetos para avaliar, também, o eixo intestino-pulmão no aparecimento da doença, inclusive para identificar se a microbiota intestinal aliada à pulmonar poderia promover maior proteção.

ALTERAÇÕES E AMBIENTE

Da mesma forma que ocorre coma microbiota intestinal, a microbiota pulmonar pode sofrer alterações de acordo com a bactéria predominante ou o ambiente.

A colonização do pulmão deve-se pela imigração de microrganismos de outros locais que alcançam o órgão através de microaspirações subclínicas, que geralmente não desencadeiam doenças.

Ao mesmo tempo, a todo momento ocorre a eliminação desses microrganismos por meio da tosse e do movimento dos cílios presentes nas células epiteliais, junto do muco, da poeira e de outras substâncias inaladas.

As mudanças no ambiente das vias aéreas inferiores podem afetar as pressões de seleção microbiana no pulmão, e a dominância de certas bactérias é um fenômeno observado em certas fases de doenças como pneumonia, fibrose cística ou bronquiectasia.

As vias respiratórias também têm microbiomas próprios
e os microrganismos de nariz, boca e pulmão são bem
semelhantes, embora a quantidade seja muito diferente.

Além disso, os microrganismos que vivem no pulmão não são homogêneos, assim como ocorre no intestino, inclusive com diferenças entre as vias respiratórias mais altas e mais baixas, porque dependem da tensão de oxigênio e do pH.

A professora Caroline acentua que cada bactéria presente na microbiota pulmonar consegue se adaptar melhor a uma situação, exatamente como ocorre no intestino.

“No pulmão saudável, as bactérias se alimentam de uma fina camada de muco que fica envolta na via aérea com a função de protegê-la, em simbiose com o corpo, e a todo o momento estão sendo aspiradas e eliminadas, vivendo de acordo com o que toleram”, afirma Caroline.

No intestino, o muco também serve de alimento para algumas bactérias.

Os cientistas ainda têm muitas perguntas sobre o real papel da genética, do tipo de parto e da alimentação inicial no desenvolvimento das interrelações entre microbiotas e sistema imune.

O médico Hisbello da Silva Campos reitera que, aparentemente, há efeitos epigenéticos da microbiota sobre o genoma, o que explicaria parte da herança transgeracional nos impactos da microbiota, e parece haver uma janela durante o desenvolvimento, incluindo o período uterino, durante a qual fatores ambientais podem modular o genoma epigeneticamente.

Possivelmente, fatores como a dieta materna e o uso de antibióticos também agiriam por meio da microbiota.

“Corroborando essa hipótese, estudos sugerem que os hábitos alimentares ocidentais da mãe durante a gravidez modulariam o perfil de susceptibilidade às doenças de seus descendentes via mecanismos epigenéticos”, argumenta Hisbello.

INTERVENÇÃO PROBIÓTICA NO PULMÃO?

O reconhecimento do papel do microbioma na saúde e nas doenças trouxe a expectativa de que sua modulação poderia ser uma ação preventiva ou terapêutica.

Nessa linha, abordagens envolvendo dietas específicas, suplementos dietéticos, prebióticos, probióticos, transplante de microbiota fecal e emprego de parcelas do próprio microbioma como fonte para modular o microbioma alterado vêm sendo avaliadas.

Apesar disso, o dr. Hisbello ressalta que a literatura especializada ainda é reduzida e os resultados de parte dos estudos ainda é inconsistente.

“Variações nas populações estudadas, variabilidade extrema e outros fatores importantes nas amostras analisadas, ausência de definições exatas nos testes, obstáculos relevantes na definição dos desfechos e limitações concretas no desenho dos estudos geram muita dificuldade na interpretação dos resultados sobre o valor das intervenções possíveis”, elenca Hisbello.

Pautada na fisiopatologia, a médica Rosemeri Maurici da Silva acredita que probióticos e prebióticos com ação intestinal podem, indiretamente, e por modulação do sistema imune, causar impactos benéficos nas doenças inflamatórias e autoimunes do pulmão.

No entanto, não acredita na aplicação de probióticos para controle de enfermidades pulmonares na prática clínica em curto prazo.

Enquanto os estudos não são mais conclusivos, a pneumologista sugere intervenções no campo do comportamento, o que inclui dieta com alimentação diversificada – com menos alimentos com antibióticos e agrotóxicos –, uso racional de antimicrobianos e de corticoterapia inalatória e sistêmica, eliminação do hábito de fumar e menor exposição a fumaça, poeira, pólen e outras substâncias alergênicas.

ESTUDO COM BIFIDOBACTÉRIA

Para começar a investigar a possibilidade de uso de terapia probiótica na colonização da microbiota pulmonar, o grupo de pesquisas da Unifesp vai avaliar se é possível tratar uma doença respiratória com uso de uma bactéria intranasal ou junto a medicamentos, e se essa bactéria poderia trazer benefícios.

A professora Caroline Marcantonio Ferreira conta que pretende verificar se o tratamento com probióticos poderia ser feito diretamente no pulmão, e quais bactérias ou quais grupos seriam benéficos para essa microbiota específica.

O estudo visa avaliar o uso de probiótico aplicado na cavidade do nariz (intranasal) e diretamente no pulmão (intratraquial) de animais de laboratório para verificar se interfere, inicialmente, na asma.

“Queremos utilizar a mesma bifidobactéria que utilizamos em estudos de microbiotaintestinal e asma, porque sabemos que há Actinobacteria no pulmão e as bifidobactérias fazem parte desse grupo. Mas também estamos pensando em utilizar outras espécies, como Lactobacillus”, detalha Caroline.

Os pesquisadores querem verificar, ainda, se uma bactéria probiótica intestinal poderia fazer bem ao pulmão.

Para isso, deverão isolar uma bactéria do intestino dos camundongos e inserir no pulmão para obter essa resposta.

(*) Adenilde Bringel - Como editora de revistas de saúde ao longo dos últimos 19 anos, me especializei neste segmento que, embora seja rico em informações, nem sempre consegue se comunicar eficientemente com os leitores. Além de ter amplo conhecimento no segmento de saúde, tenho dedicado especial atenção à área de Probióticos - a revista Super Saudável foi a primeira a tratar deste tema, desde a criação, em 2001.